Para aprender mais sobre distúrbios cerebrais, cientistas anunciaram, na quarta-feira (16), que haviam criado camundongos cujos cérebros estão repletos de milhões de neurônios humanos. O trabalho representa um avanço surpreendente na reprodução das complexidades do cérebro humano fora do corpo.

A pesquisa, publicada na revista Nature, também suscita algumas questões profundas. “Haverá algum aprimoramento das funções?”, questiona Sergiu Pașca, neurocientista da Universidade Stanford que liderou o trabalho. “Eles terão um desempenho melhor do que outros camundongos?”

Pașca e seus colegas têm consultado regularmente especialistas em ética sobre as implicações de sua pesquisa. Também vêm monitorando cuidadosamente os camundongos e analisando seu comportamento. Até agora, eles se comportam, em sua maioria, como se tivessem cérebros comuns de camundongo.

“Não seria possível perceber a diferença”, disse Pașca. Outros especialistas que não participaram do estudo concordaram.

“Uma grande proporção do cérebro pode ser composta por células humanas, mas nada em seu comportamento é humano”, disse Madeline Lancaster, neurobióloga do desenvolvimento do Laboratório de Biologia Molecular do Conselho de Pesquisa Médica do Reino Unido.

Pașca passou anos criando esses camundongos por um motivo: estudar doenças do cérebro humano é uma tarefa de complexidade quase inimaginável. Nosso cérebro contém cerca de 80 bilhões de neurônios, unidos por trilhões de conexões em circuitos intrincados.

Alguns cientistas suspeitam que, quando essas redes apresentam falhas, surgem condições como esquizofrenia e autismo. “Os transtornos neuropsiquiátricos são, em grande parte, distúrbios dos circuitos”, disse Pașca.

Os camundongos também têm cérebros complexos e são cobaias úteis. Mas as semelhanças com o cérebro humano são limitadas.

Nosso cérebro é mil vezes maior. Ele abriga tipos especiais de neurônios que não são encontrados na maioria dos outros animais e está organizado em camadas e outras estruturas cruciais para a experiência humana.

Na década de 2010, cientistas criaram uma nova maneira de estudar o cérebro humano cultivando em laboratório réplicas minúsculas chamadas organoides. Neurocientistas usam essas estruturas para observar os estágios iniciais do desenvolvimento cerebral —e verificar como esse processo pode sair do curso normal.

Pașca e seus colegas têm usado organoides cerebrais para estudar uma forma rara de autismo profundo chamada síndrome de Timothy. Os neurônios desses pacientes se comportam de maneira diferente das células de pessoas sem a doença.

Essas pistas levaram Pașca e seus colegas a desenvolver um medicamento para restaurar o crescimento das células cerebrais em pessoas com síndrome de Timothy. Os pesquisadores realizaram testes de segurança em animais e esperam iniciar um ensaio clínico nos próximos meses.

Mas os organoides não são substitutos perfeitos do cérebro humano. São minúsculos em comparação com o órgão real, não recebem sinais do mundo exterior e não são nutridos por vasos sanguíneos.

Por isso, há uma década os cientistas tentam aperfeiçoar os organoides cerebrais humanos transplantando-os para roedores. O neurocientista Fred Gage e seus colegas do Instituto Salk de Estudos Biológicos realizaram o feito pela primeira vez em 2018.

Em um estudo de acompanhamento publicado em 2022, os pesquisadores implantaram organoides humanos no centro visual do cérebro de camundongos adultos. Os cientistas constataram que flashes de luz provocavam respostas tanto dos neurônios dos camundongos quanto dos humanos.

Em Stanford, Pașca e seus colegas inseriram organoides cerebrais humanos em ratos jovens. Os organoides cresceram até que cada um ocupasse cerca de um terço de um dos lados do cérebro do roedor, e os neurônios ficaram mais longos. Os ratos foram usados em experimentos com o medicamento para a síndrome de Timothy.

Mesmo esses transplantes tinham limitações. Os cientistas precisaram remover cirurgicamente uma parte do cérebro dos ratos para abrir espaço para o organoide, e os neurônios dos ratos desenvolveram conexões mais rapidamente do que os humanos.

Há sete anos, Pașca e seus colegas decidiram adotar uma nova abordagem. Começaram modificando geneticamente camundongos para que partes de seus cérebros não se desenvolvessem.

Os cientistas alteraram genes dos camundongos essenciais para o crescimento de neurônios nas camadas externas do cérebro, conhecidas como córtex. O córtex fica ativo quando os mamíferos tomam decisões e realizam outras formas complexas de cognição.

O córtex ocupa uma proporção muito maior do cérebro humano do que do cérebro de outras espécies. Ele possibilita nosso uso sofisticado da linguagem e outras formas de pensamento de ordem superior.

“É a parte do cérebro que resulta em nossa humanidade”, disse John Evans, bioeticista da Universidade da Califórnia em San Diego que não participou do estudo.

Os camundongos geneticamente modificados tinham cérebros quase totalmente desprovidos do córtex. Um fluido preenchia o espaço onde normalmente teria crescido metade do cérebro.

Pașca e seus colegas então procuraram voluntários dispostos a fornecer células da pele que seriam usadas para produzir organoides cerebrais; eles foram informados de que essas células poderiam acabar sendo implantadas em animais.

Em seguida, os cientistas criaram organoides compostos por células do córtex humano. Esses organoides foram colocados nos espaços vazios dos cérebros dos camundongos geneticamente modificados. (Os animais foram modificados para não ter sistema imunológico, de modo que não rejeitassem o tecido humano.)

Os organoides prosperaram, nutrindo-se do fluido no crânio e depois se conectando aos vasos sanguíneos do cérebro dos camundongos. A partir de algumas centenas de milhares de células, os neurônios humanos se multiplicaram até chegar a 4 milhões.

“É uma grande prova de conceito, que demonstra ser possível criar esse tipo de córtex predominantemente humano em um camundongo”, disse Hongkui Zeng, diretora de ciências do cérebro do Instituto Allen, em Seattle, que não participou do estudo.

A equipe de Pașca constatou que as células humanas ainda eram imaturas, semelhantes aos neurônios encontrados no cérebro de um feto no terceiro trimestre. Mesmo assim, elas conseguiram estabelecer conexões com o cérebro dos camundongos e se tornaram ativas enquanto os animais seguiam suas vidas.

Os pesquisadores filmaram os movimentos dos camundongos e encontraram apenas diferenças sutis em relação aos animais comuns. Em testes de memória e outras tarefas cognitivas, os camundongos com células cerebrais humanas tiveram um desempenho semelhante.

Mas os camundongos geneticamente modificados se assemelhavam aos humanos em alguns aspectos cruciais —características que os tornam úteis para o estudo de distúrbios cerebrais.

Bebês que sofrem falta de oxigênio perto do nascimento podem apresentar danos devastadores no córtex. Mas filhotes de camundongo expostos a baixos níveis de oxigênio geralmente não sofrem lesões.

Pașca e seus colegas descobriram que a falta de oxigênio danificava os neurônios humanos nos camundongos. Depois disso, os animais tinham dificuldade para andar, reproduzindo os efeitos da privação de oxigênio em seres humanos.

“Este é um exemplo ideal de como é possível estudar esse distúrbio devastador”, disse Pașca.

Se milhões de células do córtex humano conseguem prosperar no cérebro de um camundongo, questionou Zeng, o que poderia acontecer se os cientistas transplantassem organoides cerebrais para porcos ou macacos, que têm muito mais espaço para o crescimento das células humanas?

“Há uma necessidade real de supervisão ética e regulamentação”, disse ela.